Cell Death & Disease|慢性肾病研究方向：郭兵-王圆圆团队描绘肾小管上皮细胞中BMP-7可以通过激活经典的Smad1/5途径来上调SnoN，从而延缓糖尿病肾病肾纤维化的过程

2022年3月21日，贵州医科大学基础医学院病理生理教研室郭兵-王圆圆团队在Cell Death & Disease期刊在线发表题为“BMP-7 ameliorates partial epithelial-mesenchymal transition by restoring SnoN protein level via Smad1/5 pathway in diabetic kidney disease”的研究论文。该研究发现骨形态发生蛋白-7（BMP-7）可以通过激活经典的Smad1/5途径来上调SnoN mRNA和蛋白质水平，从而抑制肾小管上皮细胞的部分EMT和细胞外基质在DKD诱导的肾纤维化中的沉积。

作者首先发现BMP-7可上调内源性SnoN的表达，对抗TGF-β1或高血糖诱导的肾TIF，进一步探索BMP-7介导的SnoN蛋白水平恢复的机制。通过尾静脉注射过表达的BMP-7质粒，糖尿病（DM）小鼠中BMP-7的表达增加，从而减弱糖尿病对小鼠肾脏的影响。并且在接受过表达BMP-7质粒的DM小鼠中，部分管状EMT和III型胶原的积聚受到抵抗。并且体外的实验结果也表明，BMP-7能够缓解NRK-52E细胞在高糖环境中经历部分EMT的情况。（图1）同时作者给予了外源性的BMP-7刺激细胞，发现外源性BMP-7激活Smad1/5通路促进SnoN的基因转录，并且干预SnoN的泛素化;两种作用均可修复DM小鼠肾小管细胞和肾组织中SnoN蛋白水平（图2-3）

图1 BMP-7抑制糖尿病小鼠肾脏中胶原蛋白III和肾小管上皮-间质转化的表达。

图2 抑制Smad1/5表达可降低BMP-7诱导的SnoN蛋白表达，并降低BMP-7在肾小管间质纤维化中的肾保护作用。

图3 BMP-7调节DN期间肾小管细胞中SnoN的泛素化。

在本研究中，作者发现外源性BMP−7可以通过降低ACR、肾小球基底膜增厚、抑制小管萎缩、炎症细胞浸润、抑制近端小管上皮细胞表型改变以及分泌高糖条件下介导的ECM来修复糖尿病小鼠的肾损伤。BMP−7对高糖介导的纤维化的保护作用可以通过激活Smad1/5通路，进一步上调SnoN mRNA水平，以及减少SnoN蛋白降解以恢复蛋白水平来实现（图4）。

该研究系统性的结合体内外实验，通过尾静脉注射质粒干预小鼠体内蛋白的表达情况，同时结合体外细胞实验，较为完整的说明了BMP-7可以通过激活经典的Smad1/5通路上调SnoN mRNA和蛋白水平，从而抑制dkd诱导的肾小管上皮细胞的部分EMT和ECM的沉积.

图4 BMP-7恢复SnoN蛋白水平的分子机制示意图

贵州医科大学基础医学院病理生理教研室的郭兵教授、王圆圆教授是本文的通讯作者。贵州医科大学基础医学院病理生理教研室的彭伟硕士、周星丞硕士是本文的共同第一作者。

该项目受到了国家自然科学基金(批准号:81760131)、贵州省高层次留学人才创新创业资助项目(海外留学人才选拔资助合同(2018)No. 01)、贵州省研究生研究基金[批准号:81760131]资助。